از پنج سالگی به تعلیم قرآن پرداخت. سپس به منظور آموزش علوم دینی، وارد مدرسهٔ دارالتعلیم دینی شد. در سال ۱۳۲۰ به امر پدرش شروع به آموختن مقدمات علوم حوزوی نمود که مجموعه‌ای از دروس ادبی همچون شرح الفیه ابن مالک، مغنی ابن هشام، مطول تفتازانی، مقامات حریری و شرح النظام را نزد ادیب نیشابوری و بعضی دیگر از اساتید آموخت.

وی همزمان با تدریس و تحقیق و بحث مشغول تألیف و نگاشتن کتاب‌های مهم و چند رساله است همچنین کلیه تقریرات بحث‌های اساتید خود را به رشته تألیف درآورده است.

شرح لمعه و قوانین را نزد سید احمد یزدی فرا گرفت و قسمتی از دروس دورهٔ سطح مثل مکاسب و رسائل و کفایه را نزد هاشم قزوینی خواند. تعدادی از کتب فلسفی همچون شرح منظومه سبزواری و شرح الاشراق و اسفار را نزد آیسی خواند و شوارق الالهام را نزد مجتبی قزوینی آموخت و در کلاس‌های میرزا مهدی اصفهانی، مهدی آشتیانی و هاشم قزوینی نیز شرکت جست. پس از فراگیری علوم ابتدایی، مقدمات و سطح، نزد برخی از اساتید و مدرسان به فراگیری علوم عقلیه و معارف الهیه پرداخت.

سپس در سال ۱۳۲۷ به شهر قم مهاجرت کرد و از سید حسین طباطبایی بروجردی در فقه و اصول بهره برد و از دانش فقهی او به‌ویژه در علم رجال و حدیث استفاده نمود. وی همچنین در دروس محمد حجت کوه‌کمری شرکت کرد.

در سال ۱۳۳۰ از قم به نجف مهاجرت کرد، در مدرسه بخارایی مستقر شد و در جلسات اساتیدی همچون سید ابوالقاسم خویی، حسین حلی، علی محمد بروجردی، سید محسن حکیم و سید محمود شاهرودی شرکت کرد.

او در این بین سالهای طولانی در نزد سید ابوالقاسم خوئی تلمذ کرده و از جمله کسانی است که در دوران طولانی شاگرد او بوده است.

در سال ۱۳۳۹ تصمیم به بازگشت به مشهد گرفت و چون تصور می‌کرد که در آنجا مستقر خواهد شد، از این رو اساتیدش سید ابوالقاسم خویی و حسین حلی، رسیدن به درجه اجتهاد را برای او مکتوب کردند.

سیستانی در سال ۱۳۴۰ بار دیگر به نجف بازگشت وبه تدریس درس خارج در فقه در باب مکاسب شیخ انصاری و شرح عروه در باب طهارت و بیشتر کتاب صلاة پرداخت.

وی بعد از فوت سید نصرالله مستنبط و سید ابوالقاسم خویی، و سید عبدالاعلی موسوی سبزواری،مرجع تقلید شیعیان شد