میرزای نائینی و محقق اصفهانی، دو تن از برجسته‌ترین استادان او در فقه و اصول فقه بوده‌اند. آغاز رسمی مرجعیت او پس از درگذشت آیت الله بروجردی دانسته شده و درگذشت آیت الله حکیم، آغاز مرجعیت اعلای وی مخصوصا در عراق خوانده شده است. خویی، در طول ۵۰ سال تدریس، یک دوره کامل درس خارج فقه، و شش دوره درس خارج اصول فقه را تدریس کرد و یک دوره کوتاه هم به تدریس تفسیر قرآن پرداخت. عالمانی از جمله سید محمدباقر صدر، میرزا جواد تبریزی، سید علی سیستانی، حسین وحید خراسانی، سید موسی صدر و سید عبدالکریم موسوی اردبیلی را می‌توان از شاگردان آیت الله خویی دانست.