از آغاز سال ۱۳۲۵ شمسی که چاپ لغت‌نامه دهخدا طبق قانون، در مجلس شورای ملی آغاز شد، دکتر معین به همکاری علی‌اکبر دهخدا برگزیده شد. در دی ماه ۱۳۳۴ با موافقت علی‌اکبر دهخدا، سازمان لغتنامه از منزل شخصی دهخدا به مجلس شورای ملی منتقل شد و طبق وصیت نامه دهخدا، دکتر معین به ریاست امور علمی آن سازمان منصوب گردید. در اسفند ۱۳۳۶ سازمان مذکور به دانشکده ادبیات دانشگاه تهران انتقال یافت و طبق اساسنامه مصوب شورای دانشگاه، ریاست سازمان لغت‌نامه به عهده دکتر محمد معین گذاشته شد. وی این سمت را تا آخرین روزی که دچار سکته گردید به عهده داشت.